中性粒細胞/淋巴細胞比值在結直腸癌中的臨床研究進展

 　　【關鍵詞】 結直腸癌;中性粒細胞/淋巴細胞比值;篩查;預后

　　中圖分類號：R698.2 文獻標志碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2020.05.014

　　《實驗與檢驗醫學》是廣大檢驗和從事科學實驗人員提高專業水平，開展學術交流，展示科研成果的專業權威媒體，已被全國各大數據庫所收錄。本刊包括檢驗醫學理論和檢驗技術，是本刊的重點和特點所在。

　　結直腸癌起病隱匿，60%～70%的患者初診時已為中晚期[1]，2013年我國結直腸癌的發病率及死亡率占所有惡性腫瘤第4位和第5位，嚴重威脅國民健康[2]。腫瘤的進展與機體的炎癥反應密切相關，炎癥因子在腫瘤微環境中產生蛋白酶和活性氧等物質造成正常組織細胞DNA氧化損傷，誘發腫瘤發生，并進一步影響腫瘤的增殖和轉移[3]。中性粒細胞(Nertrophils，N)、淋巴細胞(Lymphocytes，L)、中性粒細胞/淋巴細胞比值(Neutrophil to lymphocyteratio ratio，NLR)等是反映機體炎癥的常用指標，因其檢測操作簡單、可重復強、費用低廉，已有較多學者用于結直腸癌的發病機制、疾病篩查、評估預后及腫瘤治療等方面研究。筆者就近年來NLR在結直腸癌中的臨床研究進展進行綜述。

　　1 中性粒細胞與結直腸癌

　　中性粒細胞是機體重要的免疫細胞，其來源于骨髓造血干細胞，在骨髓中分化成熟，最終進入組織或血液中。細胞因子在腫瘤微環境中可趨化、招募外周血中性粒細胞浸潤聚集到腫瘤增殖活躍的部位，這種浸潤在腫瘤組織的中性粒細胞稱為腫瘤相關中性粒細胞(Tumor-associated neutrophils，TANs)。在炎性因子和腫瘤微環境相互作用下，中性粒細胞發生表型改變和功能重塑，分為促進腫瘤生長的N1型和抑制腫瘤生長的N2型[4～5]。N1型TANs 可通過抗體識別腫瘤細胞抗原，參與細胞毒性作用，直接抑制腫瘤細胞的生長。同時，還可分泌產生活性氧和次氯酸等殺傷腫瘤細胞物質，抑制腫瘤細胞的生長[6]。此外，N1型TANs釋放腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)、組織蛋白酶G 等多種趨化因子誘導并激活樹突狀細胞、巨噬細胞、自然殺傷細胞(Natural killer，NK)和T淋巴細胞，抑制腫瘤生長[7]。 腫瘤細胞及其間質分泌的白細胞介素-8(Interleukin-8，IL-8)、IL-10、轉化生長因子β(Transforming growth factor-β，TGF-β)等多種因子可誘導中性粒細胞向N2型分化。N2型TANs 分泌基質金屬蛋白酶9(Matrix metalloproteinase-9，MMP-9)、中性粒細胞彈性蛋白酶(Neutrophil elastase，NE)等物質，促進血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)和成纖維細胞生長因子(Fibroblast growth factor-2，FGF-2)釋放，促進腫瘤血管生成[8～9]。同時，其分泌的NE進一步下調腫瘤細胞中E鈣黏蛋白的表達，促進腫瘤細胞向血管基質外遷移和侵襲[10]。N2型TANs 分泌的 IL-1β和MMP 還可抑制NK細胞的活性，增加腫瘤細胞在體內的存活時間，促進腫瘤細胞外滲[11]。在小鼠結直腸癌模型中，腫瘤干細胞分泌趨化因子CXCL1和CXCL2，激活PRR-NF-κB信號通路，誘導TANs釋放 IL-1β，導致腸上皮細胞增殖失控，誘發結直腸癌[12]。調節性T淋巴細胞是T淋巴細胞的功能性免疫抑制亞群。MISHALIAN 等[13]研究首次發現TANs 能介導免疫抑制，分泌大量CC 家族趨化因子17(CCL17)，募集調節性T淋巴細胞以抑制細胞毒性T淋巴活性，減弱抗腫瘤免疫力，促進腫瘤的增殖。

　　2 淋巴細胞與結直腸癌

　　淋巴細胞直接參與腫瘤細胞的殺傷破壞和誘導凋亡，其中T 淋巴細胞介導的細胞免疫是機體免疫防疫的主力軍。按功能表型，T淋巴細胞主要分為CD8.+細胞毒性T淋巴細胞、CD4.+輔助性T淋巴細胞。CD8.+T淋巴細胞可釋放穿孔素和顆粒酶直接殺傷腫瘤細胞，發揮抗腫瘤重要作用。CD8.+T淋巴細胞在直腸癌腫瘤組織中浸潤的比例與患者的預后呈正相關[14]。CD4.+輔助性T 淋巴細胞可分泌IL、TNF、粒細胞巨噬細胞刺激因子等多種細胞因子，激活體液免疫，參與免疫調節、宿主防御及組織修復。Th17 細胞是CD4.+輔助T 淋巴細胞的一個亞群，能特征性分泌IL-17，是最早參與抗感染應答的效應T細胞。一方面，浸潤在癌組織中的Th17細胞依賴IL-8從外周血招募并活化中性粒細胞，促進內皮細胞分泌CCL5、CCL17、CCL20，招募更多的細胞毒性T淋巴細胞浸潤到癌組織中以抑制腫瘤生長[15～16]。另一方面，Th17細胞可分泌 IL-17A，促進內皮細胞和基質細胞分泌IL-6，激活STAT3和GIV信號通路，導致VEGF分泌增多，促進腫瘤生長[17]�？梢�，Th17 細胞發揮著抑腫瘤和促腫瘤的雙重作用，可能與疾病階段不同，腫瘤微環境中炎癥因子變化進而誘導細胞功能改變有關。

　　N、L均參與到腫瘤的進展中來，NLR綜合反映了N、L的聯合變化，能較準確地反映機體炎癥動態變化，可用于評估機體抗腫瘤和促腫瘤免疫功能的平衡狀態。

　　3 NLR在結直腸癌中的臨床應用

　　3.1 輔助篩查

　　NLR反映了機體炎癥與腫瘤免疫狀態，該指標容易獲取、操作簡便，成為學者們研究腫瘤早期篩查的熱點。LALOSEVIC等[18]研究顯示，與對照組相比，NLR在結直腸癌組中具有較高的診斷率，臨界值為2.15時，診斷靈敏度為74.1%，特異度為73%。ZHOU等[19]研究顯示，NLR水平在結直腸癌組最高，ROC曲線分析顯示，結直腸癌組的NLR診斷敏感度和特異度分別為66.9%和77.6%，腺瘤性息肉組分別為36.7%和80.9%，提示NLR對鑒別結直腸癌和腺瘤樣息肉有一定價值。陳學敏等[20]發現將NLR與CEA 聯合應用，可提高結直腸癌早期診斷的敏感性和特異性。NLR在篩查結直腸癌中顯示出一定價值，為提高篩查靈敏度和特異度，建議與其他腫瘤標志物聯合運用。

　　3.2 預測術后并發癥

　　手術可致機體釋放多種炎癥因子，激活白細胞，導致機體炎癥反應。NLR較為直觀地反映了機體炎癥反應狀態。NLR可提早預測患者出現術后并發癥的概率。BENLICE等[21]對接受結直腸部位手術患者研究，發現糖尿病和術后第2天高NLR(≥9.2)者出現術后并發癥的概率更高。劉逸塵等[22]回顧性分析298例直腸癌根治術患者資料，發現術前高NLR的患者更容易出現手術部位感染，ROC 曲線分析顯示，術前NLR預測直腸癌根治術后手術部位感染的AUC 為 0.711(95% CI 0.643～0.779)，最佳臨界值為2.13，靈敏度為95.0%，特異度為51.4%。李生平等[23]發現，術后高NLR可輔助早期診斷直腸癌Dixon術后吻合口漏，從術后第4天始NLR水平差異有統計學意義，ROC曲線分析顯示，術后第7天診斷吻合口漏的AUC 為0.848，NLR最佳臨界值為7.40，敏感度為80%，特異性為97%。以上研究提示，NLR作為一種反映機體炎癥的指標，對早期預測術后并發癥有積極作用，有助于臨床醫師早期采取干預措施。

　　3.3 評估疾病進展和預后

　　結直腸癌患者的預后與疾病分期等諸多因素有關，使用NLR進行評估，可作為臨床醫師判斷預后的一項參考指標。一項納入2227例結直腸癌患者的Meta分析顯示，術前高水平NLR的患者在淋巴結轉移率、T3+T4侵犯深度以及Ⅲ+Ⅳ分期的比例均較術前低水平NLR的患者更高，認為術前高水平NLR有助于反映疾病進展[24]。KIM等[25]回顧性分析176例術前新輔助治療的結直腸癌患者，發現外周血NLR<2.0的患者較NLR ≥2.0的患者5年無病生存率和5年總生存率顯著提高。SUNAKAWA等[26]前瞻性對71例K-RAS基因野生型轉移性結直腸癌患者使用西妥昔單抗化療，結果顯示低NLR組和高NLR組在無進展生存期(中位生存期11.8個月VS 9.1個月，P=0.036)和總生存期(中位生存期42.8個月VS 26.7個月，P=0.029)差異有統計學意義，提示低NLR組較高NLR組預后更好。然而也有不同的觀點，PEDRAZZANI等[27]對接受R0切除術的結直腸癌患者進行預后因子評估，發現有高NLR的患者存活率似乎較差，多變量分析中尚未證實其對癌癥相關的生存率有預測價值。因此，NLR評估結直腸癌患者的預后尚有爭議。這可能與各研究選取的NLR臨界值、樣本量、研究對象疾病階段及接受的治療方案不同等有關。

　　3.4 腫瘤治療的潛在靶點

　　TANs在腫瘤發展的過程中扮演著重要角色，試圖通過再“馴化”TANs以激活其抗腫瘤效應及抑制其促腫瘤效應，給治療腫瘤帶來一種新思路。TGF-β可調節中性粒細胞表型，理論上通過TGF-β調節中性粒細胞抗腫瘤表型，是一種潛在的治療策略。目前已研制出TGF-β受體Ⅱ抗體，并運用在小鼠結直腸癌和乳腺癌模型中，表現出良好的療效�，F該藥物已進入一期臨床試驗用于治療晚期實體腫瘤，包括標準方案治療失敗后的結直腸癌[28]。在小鼠試驗和黑色素瘤患者中，ANDZINSKI 等[7]發現I型干擾素(Interferon，IFN)誘導了N1型TANs的抗腫瘤活性，減慢腫瘤生長速度，提示了IFN具有抗腫瘤潛力。研究發現，血管緊張素轉換酶抑制和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑可通過誘導中性粒細胞向N1型極化，增強中性粒細胞對腫瘤細胞的細胞毒性作用，減緩腫瘤生長速度[29]。結直腸癌細胞可分泌CXCL8，招募中性粒細胞，上調VEGF，激活AKT、GSK3β、β-catenin、MMP7等，促進腫瘤血管生成和轉移[30]。因此，通過抗體中和CXCL8，可能有助于治療腫瘤。然而，NLR作為一個治療腫瘤的潛在靶點還在探索階段，將其運用于臨床需要進一步明確其參與腫瘤發展的機制，并需反復的臨床試驗。

　　4 結語

　　中性粒細胞、淋巴細胞作為一項反映機體炎癥和免疫狀態的標志物，參與了腫瘤的進展，并顯示出在結直腸癌篩查、預測術后并發癥、評估預后等方面的價值，且有可能成為腫瘤治療的潛在靶點，為臨床工作提供新思路。然而它們參與腫瘤的機制尚未完全清楚，臨床研究時所取的臨界值尚不統一�，F有的研究多為單中心、小樣本的回顧性研究，因此，有待更多前瞻性、多中心、系統性的研究闡明。

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　　(收稿日期：2020-02-26 修回日期：2020-03-05)

　　(編輯：梁明佩)

　　基金項目：廣西壯族自治區衛生和計劃生育委員會自籌經費科研項目(Z20180342);百色市科學研究與技術開發計劃項目(百科20184421)

　　作者簡介：盧民澤，男，主治醫師，醫學碩士，研究方向：胃腸道腫瘤及肛周良性疾病的診治。E-mail：bssrmyylmz@163.com

　　[本文引用格式]盧民澤，陸美林，陳紅，等.中性粒細胞/淋巴細胞比值在結直腸癌中的臨床研究進展[J].右江醫學，2020，48(5)：385-388.

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